康熙五十九年，清朝和准噶尔部发生战争，当时依附于准噶尔部的额敏和卓在自己两个兄长接连被策妄阿拉布坦杀害后，孤身一人的他选择归顺清朝。雍正年间他和准噶尔人正面交锋，守城四十余天，消灭敌军两百多人后，为了避免被准噶尔报复，额敏和卓把自己的队伍迁徙到了甘肃地区生活，被雍正封为札萨克辅国公。
到乾隆年的时候，乾隆决定一次性解决让人头疼的准噶尔问题，额敏和卓被乾隆看中，乾隆认为他是当地人，更加熟悉地形和形势，也更能说服当地人。于是就让他带着三百多人到伊犁去参加大部队讨伐达瓦齐，虽然人不多，但是额敏的队伍却十分勇猛，遇到敌人都是直接冲锋杀敌，由于表现出色，额敏被封为镇国公。
乾隆二十一年，辉特部台吉巴雅尔叛乱，当时已经投奔清朝的莽噶里克表面上要出兵跟着清朝平定巴雅尔，实际上和巴雅尔暗中勾结杀害了宁夏将军和起。清廷大怒，派遣大军压境平定叛乱，额敏和卓带兵出战，照样表现得十分英勇，出色的表现被乾隆封为贝子，把莽噶里克部分土地划分给了额敏。
后面乾隆还授额敏为参赞大臣，跟着兆惠一起处理军务。他还专门强调说额敏为人不仅很谨慎还勇猛，在回部生活占据很大的优势条件，所以把回部的事情都交给额敏和雅尔哈善两个人全权处理。乾隆二十三年额敏已经六十四岁了，虽然戎马一生的他却没有丝毫的老态，在大小和卓战役攻打库车的时候全然身先士卒，带着自己的手下冲锋陷阵，虽然不幸被流箭所伤，但是还是拿下了城池。
后面跟着兆惠一起带着士兵进攻叶尔羌，敌多我少的情况下也没有退缩，双方大战最后被敌军包围，经历了十天的拉锯战终于在清军援军到来之后击退敌人，如此表现让乾隆很是高兴，于是额敏被封为郡王品级。
次年依旧跟着兆惠再次进军叶尔羌等地，清军一路上见神杀神，以雷电之势占领了叶尔羌和喀什噶尔两座城池，追击逃窜的敌军到帕米尔地区，双方再次展开战斗，最终敌军主力被消灭，小和卓的尸体也被素勒坦沙献出，由此标志大小和卓叛乱最终平定。
而被乾隆看中的额敏则是留在叶尔羌管理当地人的事务，叶尔羌作为当时天山南部人口最多且经济最发达的地区，在战后需要恢复正常秩序，额敏接手后出台了一系列政策来安置流民，兴修水利，开垦荒地等，使叶尔羌开始恢复甚至比以前更繁华。
乾隆二十九年去北京觐见乾隆，被赐乾清门行走，第二年乌什发生小规模武装叛变，额敏上奏乾隆请求带兵作战，于是已经七十岁的额敏带着儿子们在或前线或后勤奔走。
乾隆三十二年，乾隆将额敏留在北京御前行走，一待就是五年，额敏在乾隆三十七年的时候请求回乡养老得到批准，乾隆四十二年，已经八十三岁的额敏在乡病逝，乾隆特意派人前往祭奠，准许他的郡王爵位由儿子承袭，同时为了表彰他的一生功绩在紫光阁挂其画像并亲自题词。